Cómo un gen vinculado al Alzheimer afecta la salud cerebral

Un grupo de científicos de Estados Unidos consiguió identificar cómo el gen APOE4, reconocido como uno de los principales factores genéticos de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, comienza a afectar el cerebro mucho antes de que aparezcan los primeros problemas de memoria.

Los investigadores del instituto Gladstone hallaron que las personas portadoras de este gen producen cantidades excesivas de una proteína llamada Nell2, lo que modifica el tamaño y la actividad de las neuronas, según reportaron en la revista Nature Aging.

Lo más llamativo es que estas alteraciones no esperan a la vejez ni a los olvidos iniciales. Desde edades tempranas, quienes tienen el gen APOE4 presentan neuronas más pequeñas y una actividad cerebral aumentada en el hipocampo, la zona encargada de almacenar los recuerdos.

Este fenómeno fue observado en ratones modificados genéticamente para portar la versión humana del gen, aunque los hallazgos sugieren que algo similar podría ocurrir también en seres humanos.

La relevancia del descubrimiento radica en que entre el 60% y el 75% de las personas con Alzheimer son portadoras de APOE4.

Además, se estima que una de cada cuatro personas posee este gen, muchas veces sin saberlo. Esta frecuencia ayuda a explicar por qué la enfermedad es tan común y por qué resulta tan importante comprender sus bases biológicas.

El equipo, liderado por Yadong Huang y Misha Zilberter, se propuso investigar qué sucede en el cerebro mucho antes de que la enfermedad se manifieste de forma evidente.

Para ello, analizaron la actividad cerebral de ratones jóvenes con APOE4 y detectaron que ciertas áreas del hipocampo mostraban una hiperactividad anormal, algo que no aparecía en animales sin este gen.

Uno de los autores, Dennis Tabuena, explicó que la intensidad de esa hiperactividad en etapas tempranas se relacionaba con un peor rendimiento en pruebas de memoria y orientación espacial cuando los ratones envejecían.

Esto indica que el daño cerebral empieza mucho antes de que sea perceptible y que no ocurre igual con otras variantes genéticas menos riesgosas, como APOE3, donde la hiperactividad aparece mucho más tarde.

El papel clave de Nell2

Los investigadores quisieron entender qué originaba esa alteración y descubrieron que el exceso de Nell2 era el responsable de que las neuronas se redujeran de tamaño y se volvieran excesivamente activas.

Cuando aplicaron una técnica de edición genética para disminuir los niveles de Nell2 en el hipocampo de ratones adultos con APOE4, las neuronas recuperaron su tamaño habitual y la actividad cerebral volvió a estabilizarse.

Lo más prometedor es que esta mejoría no dependió de la edad de los animales, lo que abre la posibilidad de pensar en futuros tratamientos incluso cuando el proceso ya ha comenzado.

Otro hallazgo clave fue comprobar que el efecto dañino de APOE4 no estaba relacionado con los astrocitos, las células de apoyo del cerebro, sino con la presencia directa del gen dentro de las propias neuronas.

Cuando los científicos eliminaron APOE4 de las neuronas, estas recuperaron su estructura y funcionamiento normal. Sin embargo, retirarlo de los astrocitos no produjo cambios.

Hasta ahora, no se había estudiado en profundidad la relación entre APOE4 y Nell2. Aunque investigaciones previas habían asociado niveles altos de Nell2 con peor función cognitiva en pacientes con Alzheimer, este trabajo fue el primero en demostrar que reducir Nell2 puede revertir daños cerebrales incluso en la adultez.

Próximos pasos

Los investigadores demostraron que el daño provocado por APOE4 no es irreversible, lo que ofrece un margen esperanzador para el desarrollo de tratamientos preventivos y terapéuticos, incluso en personas que ya presentan síntomas.

El estudio contó con apoyo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos y otras instituciones científicas.

A partir de este avance, el equipo continuará explorando nuevas estrategias para prevenir y tratar el Alzheimer, especialmente en personas con predisposición genética.

Este descubrimiento abre la posibilidad de que, en el futuro, comprender y modificar estos mecanismos neuronales permita cambiar el pronóstico de millones de personas en riesgo.

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